Дата публикации: 07.08.2023
НЕЙРОНДЫҚ ЖЕЛІЛЕР МЕН МОЛЕКУЛАЛЫҚ ДИНАМИКАНЫ МОДЕЛЬДЕУ АРҚЫЛЫ ІШЕК МИКРОБИОМАСЫМЕН БАЙЛАНЫСТЫ АҚУЫЗДАРДЫ ҚҰРЫЛЫМҒА НЕГІЗДЕЛГЕН ТАЛДАУ
Мансұр Жанболат Жомартұлы
Сакен Сейфуллин универінің Магистранты
РК г.Астана
Бельдеубаева Жанар Толеубаевна
PhD по специальности 6D070300 – «Информационные системы»,
Старший преподаватель кафедры «Информационные системы»
АННОТАЦИЯ
Ішек микробиомасындағы теңгерімсіздік аутоиммунды, аллергиялық және созылмалы қабыну аурулары сияқты иммундық бұзылулармен байланысты. Аурудың механизмдерін нақтылау шұғыл қажеттілік болып табылады. Бұл аурудың пайда болуына қатысатын ақуыздың өзара әрекеттесуінің құрылымға негізделген механизмдерін дәл анықтауды талап етеді. Сонымен қатар, ақуыз динамикасын түсіну өте маңызды, өйткені бұл ауытқулар аурумен байланысты ақуыздардың қызметі мен өзара әрекеттесуіне әсер етеді. Ақуыздың өзара әрекеттесуін, функциялары мен құрылымдарын ғана емес, сонымен қатар динамикасын эксперименттік бағалау көп уақытты қажет етеді; сондықтан аурудың механизмдерін түсіндіру үшін есептеу болжамдары қажет. Мұнда біз есептеу тәсілдерін, атап айтқанда жасанды интеллект (AI) және молекулалық динамиканы (MD) модельдеуді қолдана отырып, ақуыздарды құрылымдық талдау бойынша соңғы зерттеулерді ұсынамыз.
КІРІСПЕ
Алдыңғы есептер теңгерімсіз ішек микробиомасы иммундық бұзылулармен байланысты деп болжайды [1]. Бұл ішек микробиомасымен байланысты ақуыздар мен олардың метаболиттері иесінің иммундық жүйесінде маңызды рөл атқаратынын көрсетеді. Ақуыздар басқа ақуыздармен, нуклеин қышқылдарымен және/немесе ұсақ қосылыстармен әрекеттесу арқылы жұмыс істейді және бұл өзара әрекеттесулер олардың құрылымдарына негізделген. Сондықтан ақуыздың өзара әрекеттесуінің құрылымға негізделген механизмдерін түсіндіру аурудың пайда болу механизмін түсіну үшін өте маңызды. Белоктардың деректер Банкінде тіркелген ақуыз құрылымдарының саны (PDB, 184 202 құрылымдар 17 қараша 2021 ж.) [4], рентгендік кристаллография, ядролық магниттік резонанс (ЯМР) және криоэлектрондық микроскопия сияқты эксперименттік әдістердің дамуымен артып келеді. Алайда, бұл сан белгілі ақуыз тізбегімен (225 013 025 тізбек) салыстырғанда өте аз [5]. Жақында AlphaFold ақуыз құрылымдарын болжаудың жасанды интеллектке негізделген (AI) әдісі әзірленді, ол ақуыздардың көптеген түрлерінің құрылымдарын жоғары дәлдікпен болжай алады [6]. AlphaFold EMBL-EBI-мен бірлесіп болжаған құрылымдардың мәліметтер базасы бар (https://alphafold.ebi.ac.uk /), және қазіргі уақытта 365 198 жүктелетін құрылымдар бар. Жақын арада бұл тәсіл белгілі құрылым мен реттілік туралы ақпарат арасындағы алшақтықты толтыруды жеңілдетуі мүмкін. Осылайша, қуатты құрал-жасанды интеллект-қазіргі уақытта жаратылыстану ғылымдарын зерттеуде кеңінен қолданылады.
Тағы бір маңызды есептеу қосымшасы-молекулалық динамика (MD) саласындағы модельдеу. Ол конформациялық өзгерістер мен функционалдық экспрессияға қатысатын ақуыз тербелістерін, сондай-ақ лигандты байланыстыру немесе мутацияларды енгізу нәтижесінде болатын өзгерістерді талдайды. PDB - де сақталған эксперименттік құрылымдар тербелмелі ақуыздардың суреттерінің бірін көрсететіндіктен, аурудың механизмдерін түсіндіру үшін ақуыз динамикасын талдау қажет.
Мұнда біз ішек микробиомасының құрылымына негізделген зерттеулердің аз болуына байланысты жасанды интеллект пен MD көмегімен иммундық жүйеге қатысатын ақуыздардың өзара әрекеттесу механизмдерін, функциялары мен динамикасын зерттеуге бағытталған құрылымға негізделген зерттеулерді ұсынамыз, бұл әдістерді иммундық жүйенің механизмдерін анықтау үшін қолдануға болады жүйелер. ішек микробиомасына байланысты аурулар.
Жасанды интеллект негізінде ішек микробиомасындағы геном мен ақуыз тізбегін зерттеу
Жасанды интеллект негізінде ішек микробиомасын талдау бойынша айтарлықтай зерттеулер жүргізілді. Зерттеулердің көпшілігі геномдық профильдерге бағытталған, мысалы, үш елдің когорттық деректерін қолдана отырып, тамақ аллергиясының түрлерін болжау [7], қоршаған ортаның ерекшеліктеріне негізделген жүгері ризосферасының микробиомасының құрамын болжау (өсімдік жасы, температура және жауын-шашын) [8] және микробиома профильдерін қолдана отырып ауруларды болжау бірнеше когорттардың метагеномдық реттілігінен алынған деректер [9].
Бірнеше басқа зерттеулер метапротеомика туралы болды. Фенг және тең автор. MS /MS спектрлері мен пептидтік тізбектер арасындағы картаға түсіру заңдылықтарын анықтайтын, оларды пептидтік спектрдің сәйкестік ұпайларының (PSM) таралуына байланысты белгілермен біріктіретін және ақырында оның шынайы PSM болу ықтималдығын болжайтын әдіс әзірленді [10]. Микробиометаболиттердің өзара байланысы метагеномдық белгілер бойынша метаболикалық профильдерді болжау үшін ішектің қабыну ауруларының, муковисцидоздың және топырақтың ылғалдану ортасының микробиомасы мен метаболомының деректер жиынтығынан модельденген. Бұл сонымен қатар микробтық метаболиттің өзара әрекеттесу желісін нақтылады [11]. Жасанды интеллектке негізделген геномдық профильдерді талдау және метапротеомика иесінің иммундық жүйесінде маңызды рөл атқаратын ішек микробиотасымен байланысты ақуыздарды анықтайды, бірақ құрылымдық талдаулардың болмауына байланысты аурудың механизмдерін нақтылауға әкелетін зерттеулер әлі де аз.
Жасанды интеллектке негізделген ақуыз құрылымдарын зерттеу
AlphaFold ақуыз құрылымдарын болжаудың заманауи әдісі [6] мономерлердің де, күрделі құрылымдардың да дәлдігін арттыруда маңызды рөл атқаруы керек. Құрылымдық болжаудың тағы бір әдісі, RoseTTAFold, сонымен қатар реттілік ақпаратына негізделген күрделі құрылымдарды дәл модельдеуге ықпал етуі мүмкін [12]. Жоғары дәлдіктегі болжамды құрылымдарды пайдалану ішек микробиомасымен байланысты құрылымға негізделген функциялар мен ақуыздардың өзара әрекеттесуінің дәлдігін жақсарта алады.
Жасанды интеллектке негізделген ақуыз функцияларын болжау әдісі тізбектер мен құрылымдық сипаттамаларға (қалдық деңгейінде) негізделген GO терминдері мен EC сандарын болжады. Бұл әдіс эксперименттік құрылымдардан басқа гомология модельдерін оқыту деректері ретінде пайдаланды, бұл болжамды функциялар санының айтарлықтай өсуіне әкелді [13]. Антиденелер мен лизоцим арасындағы өзара әрекеттесулер әртүрлі эпитоптармен байланысатын төрт антидене (лизоцимдегі антиденелерді байланыстыру аймағы) зерттелген физикалық-химиялық қасиеттермен бірге құрылымдық координаттармен ұсынылған "беткі нүкте бұлттарына" негізделген геометриялық терең оқыту әдісі арқылы болжалды. Бұл әдіс барлық антиденелер үшін жоғары ықтималдығы бар лизоцимдердегі нақты эпитоптардың жанында қалдықтардың болуын болжады [14,15].
Терең нейрондық желілер ақуыз динамикасының ерекшеліктерін анықтау үшін MD модельдеу траекторияларын өңдейді. Бақыланбайтын нейрондық желі, автоэнкодер (AE), динамикалық аллостерия деп аталатын үлкен конформациялық бұзылуларсыз лигандты байланыстыру арқылы индукцияланған сигнал беруге қатысатын маңызды қалдықтарды анықтау үшін қолданылды. AE-ге негізделген әдіс тек лигандты байланыстыру түрінде байқалатын тербеліс үлгілерін бөліп алды және NMR зерттеуі арқылы байқалған pdz2 ақуызындағы динамикалық аллостерияға қатысатын барлық қалдықтарды анықтауға әкелді. Әдіс сонымен қатар CXCR4-G-ақуызының өзара әрекеттесуі туралы ақпараттың жоқтығына қарамастан, Cxcr4 G - ақуызымен байланысқан рецептордағы G-ақуызының сигнализациясына қатысатын қалдықтарды анықтады. Бұл аурумен байланысты мутанттардың траекторияларын AE көмегімен жабайы типтегі ақуыздардың траекторияларымен салыстыру арқылы аурудың пайда болу механизмдерін анықтау үшін қолданылуы мүмкін, бұл мутацияларды енгізу арқылы сигнал беруге қатысатын қалдықтарды алуға әкелуі мүмкін. Айта кету керек, бұл аллостериялық байланыстар ЯМР және атомдық күш микроскопиясы сияқты эксперименттік әдістермен ғана емес, сонымен қатар компьютерлік модельдеу сияқты есептеу әдістерімен де талданады. МД-ға негізделген зерттеулердің бір мысалы-аймақтағы мутациялар арқылы р53-ДНҚ өзара әрекеттесуінің деградация механизмін талдау
жойылған b-сэндвич
ДНҚ байланыстыру орны. Бір қызығы, тек негізделген
эксперименттік құрылымда желілік әдіс ақуыз ішіндегі аллостериялық байланыс желілерін анықтады және сипаттады [16].
Биоинформатикалық тәсілдерді қолдана отырып, МД модельдеу бойынша зерттеулер
MD модельдеу биомолекулалардағы уақытқа тәуелді тербелістер мен конформациялық өзгерістерді тіркейді, бұл молекулалар ішіндегі және олардың арасындағы атомдық деңгейдегі өзара әрекеттесулерді бақылауға мүмкіндік береді. Ол ақуыздардың икемділігі мен тұрақтылығын модельдеу үшін конформациялық өзгерістерді талдау үшін ғана емес, сонымен қатар өзара әрекеттесу механизмдері мен функцияларын нақтылау үшін де қолданылады.
Зика мен денге вирустары арасындағы жылу тұрақтылығының айырмашылығы олардың вирус қабығының ақуыз қабықтарын компьютерлік модельдеу арқылы анықталды, бұл айырмашылық қабық ақуыздарынан тұратын raft құрылымдары арасындағы Әртүрлі өзара әрекеттесулерге байланысты екенін көрсетті [20]. Әр түрлі кросс-реактивтілік деңгейлері бар, бірақ ұқсас байланыстыру жақындығы бар әртүрлі Т-жасушалық рецепторлармен (TCR) пептид-MNS (pMHC) кешендерін кросс-реактивті тану механизмдерін түсіндіру үшін бес TCR-pMHC кешендерін компьютерлік модельдеу жүргізілді. Кросс-реактивтіліктің төменгі деңгейлерін көрсететін TCR индукцияланған фитинг механизмін қолдана отырып, белгілі бір сутегі байланыстарына бай үлкен және тығыз интерфейстерді құрады, ал кросс-реактивтіліктің жоғары деңгейлерін көрсеткендер қатаң байланыстыру механизмі арқылы спецификалық емес p-өзара әрекеттесуді қалыптастырды [17]. Аллостериялық Механизм
NMR анықтаған pMHC байланыстыру арқылы тұрақты доменге TCR сигнализациясы MD модельдеу арқылы расталды, мұнда траекториялардың өзара корреляциясының динамикалық матрицалары кешен пайда болған кезде азайтылған жұптық энергиялары бар TCR тұрақты аймақтарындағы қалдықтар арасындағы оң корреляциялық қозғалыстарды анықтады [18].
Терең оқытудың артықшылығы-ол белгілерді қолмен дамытпай-ақ объектінің белгілерін шығара алады және ақуыздар тізбегі мен құрылымдар сияқты объектіге байланысты белгілі бір белгілерді алу үшін әртүрлі нейрондық желі архитектуралары ұсынылды. (a) CNN коагуляция операцияларын орындау арқылы белгілер ретінде аминқышқылдарының қалдықтарының жергілікті тәуелділіктерін шығарады. Бұл CNN-ді softmax деңгейіне қосу кезінде көрсетілген көп класты мүмкіндіктерді болжаудың мысалы. (b) RNN ішкі жадының арқасында ұзақ мерзімді тәуелділіктерді шығара алады. RNN қайталама құрылымды болжау сияқты тізбектерді шығара алады. (c) GCN шеттермен байланысқан түйіндер туралы ақпаратты жинақтау арқылы графикалық құрылымдардың ерекшеліктерін тиімді зерттей алады. Оқу үшін іргелес матрица ретінде аминқышқылдарының қалдықтарының қашықтық картасын пайдалануға болады.
(d) Трансформатор қандай аминқышқылдарының қалдықтары басқа аминқышқылдарының қалдықтарына тәуелді екенін өлшейді және назар аудару салмағына негізделген жаттығулар жасайды. Икемділігіне қарамастан, параллель орындалатын бұл назар аудару механизмі жоғары есептеу жүктемесін қажет етеді. (e) CNN үш өлшемді құрылымдарға координаттарды бірнеше Å бірліктерден воксель торына бөлу арқылы қолданыла алады, бұл атом деңгейінде құрылымдық ерекшеліктерді алуға мүмкіндік береді. (f) Автоэнкодер-бұл кодер мен декодерден тұратын белгілерді шығаруға арналған бақыланбайтын оқыту әдісі, мұнда кіріс шығыс ретінде қалпына келтіруге үйретіледі. Ортаңғы қабат-бұл алынған объектілердің төмен өлшемді көрінісі. CNN және RNN сияқты архитектураларды кодер мен декодер үшін пайдалануға болады.
ҚОРЫТЫНДЫ
Нейрондық желілер арқылы құрылымға негізделген болжау перспективалары
Бұл шағын шолуда сипатталғандай, зейін механизмі құрылымға негізделген әдістердегі күрделі тәуелділіктерді зерттеу үшін күшті болғанымен, параметрлер саны кәдімгі нейрондық желілерге қарағанда көбірек екені белгілі. Ақуыз тізбегі үшін трансформатор параметрлерінің саны 670 миллионды құрайды, бұл LSTM-де қолданылатын ең үлкен модельден (18,2 миллион) көп. Оқу процесінде жоғары есептеу жүктемесі зейін механизмін қолданатын модельдер үшін жаңа мәселе болып табылады.
Құрылымға негізделген әдістердің тағы бір шешілмеген мәселесі-олар статикалық құрылымдарды кіріс ретінде пайдаланады, сондықтан ауытқуларға байланысты аллостерияны болжау қиын. Осы мақсатта MD ең перспективалы әдіс болып табылады. Дегенмен, медицина ғылымдарының докторы кітапханадан маңызды ақпаратты табуда қиындықтарға тап болады. Аллостериялық байланыстыру орындарын анықтау үшін 3D-CNN көмегімен құрылымның уақытша өзгеруін үйрету үшін кіріс ретінде 3D бейнені пайдаланатын модель ұсынылады [19]. Сонымен қатар, динамикалық аллостериямен корреляцияланған маңызды аминқышқылдарының қалдықтарын сәтті анықтаған AE негізіндегі бақыланбайтын модель бар. Бұл модель кіріс ретінде аминқышқылдарының қалдықтары арасындағы қашықтықтың уақытша өзгеруін пайдаланады және лигандты байланыстыру арқылы өзгертілген тербелістердің ерекшеліктерін алу арқылы маңызды аминқышқылдарының қалдықтарын анықтайды. MD модельдеуді және жасанды интеллектті қолданатын бұл әдістер әлі де әзірлеуді қажет етеді деп күтілуде, мысалы, назар аудару механизмін қолдана отырып, ақуыздардың уақытқа тәуелді тербелістеріндегі қызығушылық тудыратын аминқышқылдарының қалдықтарын анықтау, бұл сигнал беру механизмдері мен ауруларын нақтылауға әкелуі мүмкін [20].
Пайдаланылған әдебиеттер тізімі:
1. Дурак Дж., Линч С. В.: ішек микробиомасы: аурумен байланысы және терапия мүмкіндіктері. J Exp Med 2018, 216: 20-40.
2. Рафф В. Е., Грейлинг Т. М., Кригель М. А.: иммундық аурулардағы хост пен микробиотаның өзара әрекеттесуі. Nat Rev Microbiol 2020, 18: 521-538.
3. Манфредо Виейра С, Хилтенспергер М, Кумар В, Зегарра-Руис Д, Денер С, хан Н, Коста ФРК, Тиньяку Е, Грейлинг Т, РАФ В және т.б.: ішек патобионтының Транслокациясы тышқандар мен адамдарда аутоиммунды ынталандырады. Ғылым 2018, 359: 1156-1161.
4. Берман Х. М.: ақуыздар туралы мәліметтер банкі. Нуклеин қышқылдары Res 2000,
28: 235-242.
5. Бейтман а, Мартин М-Дж, Орчард С, Магрейн М, Агиветова Р, Ахмад С, Альпи Е, Боулер-Барнетт Е, Бритто Р, Бурштейнас Б және т.б.: UniProt: 2021 жылы ақуыздар туралы әмбебап білім базасы. Нуклеин қышқылдары Res 2021, 49: D480–D489.
6. Джампер Дж, Эванс Р, ауқым А, Грин Т, Фигуранов М, Роннебергер О, Тунясувунакул К, Бейтс Р, Здидек А, Потапенко А және т.б.: alphafold көмегімен ақуыз құрылымын жоғары дәлдікпен болжау. Табиғат 2021, 596: 583-589.
7. Шарма Д., Сюй в.: phyLoSTM: бойлық микробиома деректеріне негізделген ауруларды болжауға арналған терең оқытудың жаңа моделі. Биоинформатика 2021, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btab482 .
Нейрондық желі архитектурасы (NN): CNN және LSTM.
8. Гарсия-Хименес Б., Муньос Дж., Кабелло С., Медина Дж., Уилкинсон М. д.: терең жасырын кеңістік арқылы микробиомаларды болжау. Биоинформатика 2021, 37: 1444-1451.
NN архитектурасы: AE.
9. М, Чжан Л туралы: DeepMicro: микробиома деректеріне негізделген ауруларды болжау үшін терең бейнелеуді үйрету. Sci Rep 2020, 10:6026.
NN архитектуралары: әр түрлі AES (SAE, DAE, VAE және CAE) және машиналық оқытудың жіктелуі (SVM, RF және MLP).
10. Фенг с, Стерценбах Р, Го х: метапротеомика деректер жиынтығынан пептидтерді анықтауға арналған терең оқыту. J Протеономика 2021, 247: 104316.
NN архитектуралары: CNN және толық қосылған деңгейлер.
11. Рейман Д, Лейден б. т., Дай Ю.: MiMeNet: нейрондық желілерді қолдана отырып, микробиома мен метаболоманың байланысын зерттеу. PLoS Comput Biol 2021, 17, e1009021.
12. Бэк М., Димайо Ф., Анищенко И., Даупарас Дж., Овчинников С., Ли Гр., Ван Дж., Конг к., Кинч Л. Н., Шеффер Р. Д. және т.б.: үш жолды нейрондық желіні қолдану арқылы ақуыз құрылымдары мен өзара әрекеттесулерін дәл болжау. Ғылым 2021, 373: 871-876.
NN архитектурасы: SE(3) - 1D бар эквивалентті трансформатор желісі
(реттілік), 2D (қашықтық картасы) және 3D (координаттар) назар аудару жолдары.
13. Глигориевич В., Ренфрю П. Д., Костюл Т., Леман Дж.К., Беренберг Д., Ватанен Т., Чандлер с., Тейлор Б. К., Фиск и. М., Вламакис Х. және т. б.: графикалық конволюциялық желілерді қолдана отырып, құрылымға негізделген ақуыз функциясын болжау. Ұлттық қауымдастық 2021, 12:3168.
14. Qi CR, Su H, Mo K, Guibas LJ: Pointnet: 3d классификациясы мен сегментациясы үшін нүктелер жиынтығын терең оқыту. Гонолулу, Гавайи, АҚШ: Proc IEEE Conf Comput Vis үлгіні тану; 2017.
15. Дай Б, Бэйли-Келлогг С: терең геометриялық оқыту арқылы ақуыздардың өзара әрекеттесу интерфейсінің аймағын болжау. Биоинформатика 2021, 37: 2580-2588.
16. Цутия Ю, Танейши к, Йонезава Ю: молекулалық динамикаға негізделген лигандты байланыстыру арқылы іске қосылатын автоэнкодерге негізделген динамикалық аллостерияны анықтау. J Chem INF Моделі 2019, 59: 4043-4051.
17. Цутия Ю, Танейши к, Йонезава Ю: автоэнкодер негізінде G ақуызымен байланысқан рецепторлардың сигнализациясына қатысатын қалдықтарды анықтау. Sci Rep 2021, 11:19867.
18. Тан И, Яо И, Вэй г.: р53-ДНҚ өзара әрекеттесуі бұзылған кезде қатерлі ісікке байланысты төрт мутацияның аллостериялық механизмін анықтау. J Phys Chem B 2021, 125: 10138-10148.
19. Ван Джей, Джейн А, Макдональд Л. Р., Гамбоги С, Ли Аль,
Дохолян Н.В.: жеке ақуыздар ішіндегі аллостериялық байланыстарды картаға түсіру. Ұлттық қауымдастық 2020, 11:3862.
20. Пинди С, Чирасани В.Р., Рахман М. х., Ахсан М., Реванасиддаппа п. д., Сенапати с.: ЗИКА вирусы мен денге вирусының ақуыз қабықтарының әртүрлі тұрақтылығы мен температуралық сезімталдығының молекулалық негіздері. Sci Rep 2020, 10:8411.